Formulação na Prática Farmacêutica   2ª Edição

Administração Retal de formas farmacêuticas orais
e preparações injetáveis
 
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Formulações de supositórios nem sempre estão disponíveis e a administração de comprimidos, injeções ou enemas de retenção é muitas vezes considerada. Nesta seção um breve guia é apresentado junto com notas sumárias sobre drogas individuais. A informações não constitui em recomendação mas é para uso juntamente com um julgamento clínico. Geralmente, fabricantes não endossam o uso dos seus produtos através de rota de administração não licenciadas. Os seguintes métodos tem sido usados, mas deve-se observar que muitas destas informações é baseada em observações realizadas em pequenos grupos de indivíduos, e pode-se esperar uma considerável variação na absorção retal entre indivíduos.
Formulações disponíveis podem ser diferentes daquelas usadas nas investigações originais.

Considerações Gerais
  1. Adequada hidratação da forma farmacêutica é importante. Se os comprimidos ou cápsulas que estiverem sendo inseridos no reto forem muito secos, inserir 10 a 15ml de água morna para facilitar a dissolução ou dispersão da forma farmacêutica. Um lubrificante miscível em água, como o KY® gel é útil no momento da inserção.
  2. O metabolismo de primeira passagem é parcialmente evitado. A veia cava superior, que drena a parte superior do reto, passa diretamente para a circulação portal. A veia retal inferior e média que drenam a parte inferior do reto evita a primeira passagem hepática. Portanto, o posicionamento da forma farmacêutica no reto pode influenciar a biodisponibilidade da droga que são sujeitas a extensivo metabolismo de primeira passagem.
  3. Doses em grandes volumes são difíceis de serem mantidas no reto e soluções hipertônicas têm efeito laxativo.
  4. Alguns veículos usados para soluções parenterais, como etanol e propilenoglicol, podem ser irritantes para a mucosa retal, especialmente se usados de forma crônica.

Notas sobre medicamentos específicos

Baclofen Carbamazepina Clonazepam Diazepam Doxepina
Droperidol Gabapentina Lamotrigina Levodopa Metadona
Midazolam Ondansetron Fenobarbitona Fenitoína Propiltiouracil
Sucralfatoe        

 
Baclofen
Baclofen não foi absorvido por via retal a partir de um veículo aquoso quando comparado a administração por via oral. Administração retal de baclofen não parece ser uma opção terapêutica.1
  1. Kriel RL, Krach LE, Hoff DS et al.  Failure of absorption of baclofen after rectal administration.  Pediatr Neurol 1997; 16 (4): 351-2.

Carbamazepina
A biodisponibilidade da carbamazepina na forma de suspensão administrada por via retal é semelhante àquela obtida com administração oral.1,2 A elevada osmolalidade da formulação e o conteúdo de sorbitol pode causar a expulsão da dose, que precisa ser retida durante 2 a 4 horas para permitir completa absorção. Diluição da suspensão ou administrando em múltiplas pequenas doses pode resolver este problema mas também pode se tornar impraticável. Uma alternativa é a dispersão de comprimidos em pequeno volume de água e então administrado por via retal.
  1. Graves NM, Kriel RL, Jones-Saete C, Cloyd JC.  Relative bioavailability of rectally administered carbamazepine suspension in humans.  Epilepsia 1985; 26(5): 429-33.
  2. Neuvonen PJ, Tokola O.  Bioavailability of rectally administered carbamazepine mixture.  Br J Clin Pharmac 1987; 24: 839-41.

Clonazepam
Dados disponíveis sugerem que clonazepam é bem absorvido por via retal mas a absorção é errática com considerável variabilidade entre indivíduos.
Klosterskov et al1 demonstraram que clonazepam (0,02mg/kg) administrado por via retal como a injeção de Rivotril® foi rapidamente absorvido, alcançando o pico de concentração plasmático em 10 a 30 minutos. Valores séricos após administração retal foi comparável aos níveis obtidos após administração por via intravenosa, mas a biodisponibilidade relativa não foi avaliada. Pico de concentração entre 10 minutos e duas horas foram observados após administração da solução de clonazepam (Rivotril®) por via retal a crianças.2
  1. Klosterskov Jensen P, Abild K, Nohr Poulsen M.  Serum concentration of clonazepam after rectal administration.  Acta Neurologica Scandinavica 1983; 68(6): 417-420.
  2. Rylance GW, Poulton J, Cherry RC, Cullen RE.  Plasma concentrations of clonazepam after single rectal administration.  Arch Dis Child 1986; 61: 186-188.

Diazepam
Diazepam é disponível como solução retal. O veículo é uma mistura de água/álcool/propilenoglicol, que é semelhante àquele usado na solução parenteral.
A solução parenteral é rapidamente absorvida quando administrada por via retal. Pico plasmático de diazepam foi obtido depois de 20 minutos da administração retal de diazepam, 0,5mg/kg (como solução parenteral), em adultos tratados com sucesso contra tremor sério.1
A emulsão parenteral (Diazemuls®) é absorvida de forma mais lenta que a solução parenteral, mas a extensão da absorção é semelhante.2
Diazepam na forma de supositórios (ex.: Valium® supositórios) é também bem absorvido mas a absorção é muito mais lenta quando comparado com a solução retal ou parenteral.2,3
Uma sensação de quimação local é muitas vezes relatada após a administração retal da solução de diazepam mas não está associada a mudanças patológicas.4 O efeito é dose-dependente e ocorre em muitos pacientes que recebem dise de 0,5mg/kg.4
  1. Remy C, Jourdil N, Villemain D, Favel P, Genton P.  Intrarectal diazepam in epileptic adults.  Epilepsia 1992; 33: 353-358.
  2. Walker R, Newman P, Candlish P, Hiller C, Seviour J.  Absorption of diazepam in man following rectal administration of a suppository, solution and emulsion.  J Pharm Pharmacol 1982; 34 (Suppl.): 33P.
  3. van Hoogdalem EJ, de Boer AG, Breimer DD.  Pharmacokinetics of Rectal Drug Administration, Part 1:  General Considerations and Clinical Applications of Centrally Acting Drugs.  Clin Pharmacokinet 1991; 21 (1): 11-26.
  4. Hansen HC, Harboe H, Drenck NE.  Local irritation after administration of diazepam in a rectal solution.  British Journal of Anaesthesia 1989; 63: 287-289.

Doxepina
Absorção retal de doxepina administrado como cápsulas de 25mg tem sido demonstrada em pacientes com câncer sofrendo de dores severas. Baixa dose de doxepina (25mg por dia) resulta em concentração sérica de doxepina e N-desmethyldoxepin < 25mcg/mL mas ao aumentar a dose para 50mg (como duas cápsulas de 25mg) três vezes ao dia resulta em faixa de concentração entre 204 a 573mcg/mL.1
  1. Storey P, Trumble MA.  Rectal doxepin and carbamazepine therapy in patients with cancer (letter).  N Engl J Med 1992; 327 (18): 1318-9.

Droperidol
Injeção de Droperidol tem sido administrado por via retal mas a extensão da absorção é desconhecida. A duração da atividade antiemética do droperidol administrado por via retal é de apenas 2 a 4 horas, o que pode limitar o uso desta rota.1
  1. Warren DE.  Practical Use of Rectal Medications in Palliative Care.  J Pain Symptom Manage 1996; 11 (6): 378-87.

Gabapentina
Um estudo realizado com duas crianças encontrou que a concentração plasmática de gabapentina após administração por via retal como solução (conteúdo da cápsula misturada com 5ml de água) foi muito menor do que a obtida com a administração oral. A biodisponibilidade relativa foi apenas 0,29 e 0,17. Os autores concluem que a administração retal de gabapentina não é satisfatória quando a dosagem oral é interrompida.1
  1. Kriel RL, Birnbaum AK, Cloyd JC et al.  Failure of absorption of gabapentin after rectal administration.  Epilepsia 1997; 38 (11): 1242-4.

Lamotrigina
Lamotrigina é absorvida por via retal. A biodisponibilidade relativa da lamotrigina administrada como comprimido triturado suspenso em 10ml de água foi cerca de 0,63 comparado com a administração por via oral.1
  1. Birnbaum AK, Kriel, RL, Burkhardt RT, Remmel RP.  Rectal administration of lamotrigine crushed tablets.  Epilepsia 2000; 41 (7): 850-3.

Levodopa
Levodopa parece ser fracamente absorvida quando administrada por via retal.1  Existe um relato anedótico do efeito terapêutico após a administração retal da levodopa como comprimido de Sinemet Plus®.2  Outros estudos são necessários.
  1. Eisler T, Eng N, Plotkin C, Calne DB.  Absorption of levodopa after rectal administration.  Neurology 1981; 31: 215-7.
  2. Needle R.  Rectal administration.  Pharm J 2000; 264: 811.

Metadone
Methadona é bem absorvido quando administrado por via retal.
Supositorios podem ser preparados usando pó de metadona e uma base de óleo hidrogenado.1
Um método mais simples é administrar a metadona como um microenema.  Seis pacientes com dor devido ao câncer receberam 1ml do microenema com 10mg de metadona foi administrada com seringa de insulina. Metadona foi bem absorvida e resultou em significante analgesia.2  Os detalhes sobre a preparação do enema não foram fornecidos mas uma simples solução aquosa ou a injeção pode ser usada. Se apenas comprimidos estiverem disponíveis, dispersar no menor volume de água possível.
  1. Bruera E, Watanabe S, Fainsinger RL et al.  Custom made capsules and suppositories of methadone for patients on high dose opioids for cancer pain.  Pain 1995; 62: 141-6.
  2. Ripamonti C, Zecca E, Brunelli C et al.  Rectal methadone in cancer patients with pain.  A preliminary clinical and pharmacokinetic study.  Ann Oncol 1995; 6(8): 841-3.

Midazolam
Midazolam tem sido administrado por via retal, usualmente como solução parenteral diluída em salina normal.1,2 Dados sobre a extensão da absorção retal são conflitantes e pode ser devido a variável absorção ampliada pela parcial desvio da primeira passagem pelo metabolismo hepático.
Saint-Maurice et al1 investigaram os efeitos da pré-medicação com administração retal de midazolam num grupo de nove crianças. Após administração retal de midazolam 0,3mg/kg diluída em 5ml de salina, uma média de Cmax de 99ng/mL foi alcançada em 16 minutos, indicando rápida absorção retal. Ação sedativa pré-anestésica foi relatada como satisfatória 30 minutos após a administração.
Malinovsky2 comparou midazolam 0,2mg/kg administrado pelas vias IV, intranasal e rectal em crianças. A média de Cmax após administração retal foi de 48ng/mL (faixa de 32 - 72ng/mL) e como o limiar plasmático para a sedação em adultos é de 30 a 100ng/mL esta dose não foi considerada efetiva em todas as crianças.
Uma biodisponibilidade retal média de 52% em adultos foi calculada após a instilação retal de cloridrato de midazolam na dose de 0,3mg/kg. Um substancial metabolismo de primeira passagem foi demonstrado.3
Midazolam é absorvido por via retal mas a resposta clínica pode ser variável e o local da absorção retal influencia a biodisponibilidade. Doses de 0,3mg/kg podem ser necessárias para garantir uma resposta clínica em muitos pacientes.
  1. Saint-Maurice C, Meistelman, Rey E et al.  The pharmacokinetics of rectal midazolam for premedication in children.  Anesthesiology 1986; 65(5): 536-8.
  2. Malinovsky J-M, Lejus C, Servin F.  Plasma concentrations of midazolam after IV, nasal or rectal administration in children.  Br J Anaesth 1993; ; 70: 617-20.
  3. Clausen TG, Wolff J, Hansen PB et al.  Pharmacokinetics of midazolam and alpha-hydroxy-midazolam following rectal and intravenous administration.  Br J Clin Pharmac 1988; 25: 457-63.

Ondansetron
Ondansetron é absorvido por via retal como supositório formulado1 ou administrado como solução parenteral.2  Ondansetron comprimidos administrados por via retal com lubrificante à base de água foi capaz de aliviar a emese causada pelo tratamento quimioterápico.3
  1. Jann MW, ZumBrunnen TL, Tenjarla SN et al.  Relative bioavailability of ondansetron 8-mg oral tablets versus two extemporaneous 16-mg suppositories:  Formulation and gender differences.  Pharmacotherapy 1998; 18(2): 288-94.
  2. Hsyu P, Pritchard F, Bozigian H et al.  Comparison of the pharmacokinetics of an ondansetron solution (8mg) when administered intravenously, orally, to the colon, and to the rectum.  Pharm Res 1994; 11: 156-8.
  3. Al-Moundhri M, Ezzie J, Ward R.  Rectal administration of ondansetron in uncontrolled emesis induced by chemotherapy.  Aust NZ J Med 1995; 25: 538.

Fenobarbitona Sódica
Graves et al1 investigaram a absorção retal de fenobarbitona sódica administrada como solução parenteral. O sal sódico, dissolvido num veículo contendo 10% de etanol, 75% de propilenoglicol e água, resultou numa biodisponibilidade retal de 90% em relação a administração intramuscular. A absorção retal foi mais lenta (tmax 4,4hr versus 2,1hr para IM) mas é uma aceitável alternativa ao uso da injeção IM. Absorção pode ser muito lenta para o tratamento do status epilepticus.
  1. Graves NM, Holmes GB, Kriel RL et al.  Relative bioavailability of rectally administered phenobarbital sodium parenteral solution.  DICP Ann Pharmacother 1989; 23: 565-8.

Fenitoína
Concentração sérica terapêutica de fenitoína não foi alcançada através da administração retal em humanos. Vinte pacientes receberam supositórios de fenitoína duas vezes ao dia em doses crescentes de 300 a 1200mg/dia num período de 10 dias. Mesmo em altas doses a concentração sérica de fenitoína não excedeu 6 a 8ug/mL.1
Em cachorros, a absorção limitada de fenitoína foi demonstrada quando a forma intravenosa foi administrada por via retal.2 A preparação injetável pode ter sido inadequada para administração retal devido a natureza irritante do veículo e do seu pH alcalino. Portanto, a administração retal de fenitoína não é recomendada.
  1. Kerr D.  Re:  Practical Use of Rectal Medications in Palliative Care (letter).  J Pain Symptom Manage 1997; 13(5): 250.
  2. Fuerst R, Graves N, Kriel R, Olson R.  Absorption and safety of rectally administered Phenytoin.  Eur J Drug Metab Pharmacokinet 1988; 13: 257-260.

Propiltiouracil
A administração retal de propiltiouracil para o tratamento de hipotiroidismo foi descrita.1 Enemas de retenção foram preparadas pela dispersão de 8 comprimidos de 50mg (400mg) em Fleets® de óleo mineral para a primeira dose e Fleets® de fosfato de sódio para as cinco doses subsequentes. Concentração plasmática de propiltiouracil confirmam a absorção retal e uma resposta terapêutica foi obtida. A extensão da absorção retal e veículo ótimo para a administração não foram determinados.
  1. Walter RM, Bartle MR.  Rectal administration of propylthiouracil in the treatment of Graves' disease.  Am J Med 1990; 88: 69-70.

Ácido valpróico
Ácido valpróico (Depakene xarope) pode ser administrado por via retal, e a biodisponibilidade é comparável àquela que se segue a administração por via oral.1 O tmax é mais demorado quando comparado à administração oral do xarope (2 a 4 horas, comparado a 1 hora). Uma diluição do xarope com água 1:1 foi usada para diminuir o efeito laxativo da formulação hipertônica.
Xarope de valproato de sódio também tem sido administrado por via retal misturando 5ml de xarope de valproato de sódio (250mg/5ml) com 30ml de água e administrado como enema de retenção.2 Resposta clínica e concentração plasmática devem ser monitorados.
  1. Cloyd JC, Kriel RL.  Bioavailability of rectally administered valproic acid syrup.  Neurology 1981; 31: 1348-52.
  2. Thorpy MJ.  Rectal valproate syrup and status epilepticus.  Neurology 1980; 30: 1113-4.

Sucralfato
Enemas de retenção contendo 10% p/v de sucralfato (2g em 20mL) tem sido usada no tratamento de proctite por radiação.1,2 O enema pode ser preparado pela dispersão de comprimidos em 20ml de água1 ou pela administração de 20ml da suspensão comercial de sucralfato 10%p/v disponível (Carafate®).2

  1. Kochhar R, Sharma SC, Gupta BB, Mehta SK.  Rectal sucralfate in radiation proctitis.  Lancet 1988; 13(2): 400.
  2. Melko GP, Turco TF, Phelan TF, Sauers NM.  Treatment of radiation-induced proctitis with sucralfate enemas.  Ann Pharmacother 1999; 33 (12): 1274-6.
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Formulação na Prática Farmacêutica
2ª Edição
© 2001 PharmInfoTech
ISBN 0-473-07577-6